VELCADE INIET 1FL 3,5MG 1MG ML


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Principi Bortezomib (come estere boronico del mannitolo).ì ematologiche durante il ciclo. In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente: valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo. In caso di conta piastrinica <=30 ´ 10^9 /L o di <=0.75 x 10^9 /L nel giorno di somministrazione (diverso dal giorno 1): sospendere la somministrazione. Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi in un ciclo (>= 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o >= 2 dosi durante il trattamento monosettimanale): ridurre diun livello la dose (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). Tossicita' non ematologiche di Grado >= 3: sospendere la somministrazione fino alla riduzione dei sintomi di tossicita' al Grado 1 o al basale. Quindi e' possibile riprendere il trattamento alla dose ridotta di un livello (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlatesl farmaco, sospendere e/o modificare la dose.
Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La soluzionericostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, e' responsabilita' dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilita' chimico-fisica della soluzione ricostituita e' stata dimostrata per 8 ore a 25 gradi C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento. Sono statisegnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Il trattamento e' molto spesso associato a effetti tossici ematologici. La trombocitopenia transitoria, rappresenta l'effetto tossico ematologico piu' comune. La contapiastrinica ha raggiunto i livelli piu' bassi al giorno 11 di ogni ciclo. Non vi e' stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nellafase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine e' stato pari a circa il 40% del valore basale. Inpazienti con mieloma avanzato la severita' della trombocitopenia eracorrelata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valoripiastrinici al basale < 75.000/ml, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica <= 25.000/ml durante lo studio, incluso un 14%di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/ml; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/ml, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica <= 25x10^9 /l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose. Sospendere la terapia quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ml e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell'evento. Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in casodi trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Il trattamento e' molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali puo' essere necessarioun aggiustamento della dose e dello schema terapeutico. La neuropatiae' stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica e' stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado >= 2 nello studio di Fase in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, e' possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioniavverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Inpazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. Il trattamento e' comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con il farmaco, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti e' stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodidi sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non e' stata correlatain acuto all'infusione in bolo. Il meccanismo di questo evento e' sconosciuto, benche' una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo' essere correlata a bortezomib oppure e' possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. L'ipotensione ortostatica/posturale puo' essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione dieiezione ventricolare sinistra e' stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattorepredisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (), neipazienti in trattamento. Alcuni di questi episodi sono stati fatali.Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l'eventuale necessita' di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m^2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non e' quindi raccomandato. Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienticon compromissione della funzionalita' epatica devono essere trattaticon estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilita' di una riduzione della dose. Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib. Poiche' bortezomib e' una sostanza citotossica ed e' quindi in grado didistruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e' possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. Non essendo noto l'impatto dell'inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattieda accumulo di proteine quali l'amiloidosi, si raccomanda cautela intali pazienti. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib epotenti inibitori del 3A4 devono essere attentamente monitorati. Prestare particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del 3A4 o del 2C19. In pazienti in trattamentocon ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalita' epatica e devono essere trattati con cautela. Potenziali reazionicorrelate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate noncomunemente. E' necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Studi in vitro indicano che bortezomib e' un debole inibitore degli isoenzimi () 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell'isoenzima 2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attivita' metabolizzante nonincida sulla disponibilita' complessiva di bortezomib. Uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del 3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032-1,772)] dell' di bortezomib.Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del 3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati. In uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del 2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si e' evidenziato un significativoeffetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del 2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati. In assenza di studi clinici di interazione per valutare l'effetto degli induttori del 3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del 3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati. Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l'attivita' di melfalan-prednisonesul farmaco, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell' media di bortezomib. Questo non e' stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, e' stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali durante il trattamento, possono richiedere un attento monitoraggiodella glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Molto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Indicazioni In associazione con melfalan e prednisone e' indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo. Trattamento in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti che abbiano gia' ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano gia' stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di midollo osseo.ì ematologiche durante il ciclo. In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente: valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo. In caso di conta piastrinica <=30 ´ 10^9 /L o di <=0.75 x 10^9 /L nel giorno di somministrazione (diverso dal giorno 1): sospendere la somministrazione. Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi in un ciclo (>= 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o >= 2 dosi durante il trattamento monosettimanale): ridurre diun livello la dose (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). Tossicita' non ematologiche di Grado >= 3: sospendere la somministrazione fino alla riduzione dei sintomi di tossicita' al Grado 1 o al basale. Quindi e' possibile riprendere il trattamento alla dose ridotta di un livello (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlatesl farmaco, sospendere e/o modificare la dose.
Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La soluzionericostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, e' responsabilita' dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilita' chimico-fisica della soluzione ricostituita e' stata dimostrata per 8 ore a 25 gradi C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento. Sono statisegnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Il trattamento e' molto spesso associato a effetti tossici ematologici. La trombocitopenia transitoria, rappresenta l'effetto tossico ematologico piu' comune. La contapiastrinica ha raggiunto i livelli piu' bassi al giorno 11 di ogni ciclo. Non vi e' stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nellafase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine e' stato pari a circa il 40% del valore basale. Inpazienti con mieloma avanzato la severita' della trombocitopenia eracorrelata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valoripiastrinici al basale < 75.000/ml, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica <= 25.000/ml durante lo studio, incluso un 14%di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/ml; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/ml, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica <= 25x10^9 /l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose. Sospendere la terapia quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ml e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell'evento. Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in casodi trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Il trattamento e' molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali puo' essere necessarioun aggiustamento della dose e dello schema terapeutico. La neuropatiae' stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica e' stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado >= 2 nello studio di Fase in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, e' possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioniavverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Inpazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. Il trattamento e' comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con il farmaco, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti e' stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodidi sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non e' stata correlatain acuto all'infusione in bolo. Il meccanismo di questo evento e' sconosciuto, benche' una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo' essere correlata a bortezomib oppure e' possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. L'ipotensione ortostatica/posturale puo' essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione dieiezione ventricolare sinistra e' stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattorepredisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (), neipazienti in trattamento. Alcuni di questi episodi sono stati fatali.Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l'eventuale necessita' di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m^2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non e' quindi raccomandato. Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienticon compromissione della funzionalita' epatica devono essere trattaticon estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilita' di una riduzione della dose. Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib. Poiche' bortezomib e' una sostanza citotossica ed e' quindi in grado didistruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e' possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. Non essendo noto l'impatto dell'inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattieda accumulo di proteine quali l'amiloidosi, si raccomanda cautela intali pazienti. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib epotenti inibitori del 3A4 devono essere attentamente monitorati. Prestare particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del 3A4 o del 2C19. In pazienti in trattamentocon ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalita' epatica e devono essere trattati con cautela. Potenziali reazionicorrelate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate noncomunemente. E' necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Studi in vitro indicano che bortezomib e' un debole inibitore degli isoenzimi () 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell'isoenzima 2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attivita' metabolizzante nonincida sulla disponibilita' complessiva di bortezomib. Uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del 3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032-1,772)] dell' di bortezomib.Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del 3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati. In uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del 2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si e' evidenziato un significativoeffetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del 2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati. In assenza di studi clinici di interazione per valutare l'effetto degli induttori del 3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del 3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati. Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l'attivita' di melfalan-prednisonesul farmaco, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell' media di bortezomib. Questo non e' stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, e' stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali durante il trattamento, possono richiedere un attento monitoraggiodella glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Molto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Posologia . La dose iniziale raccomandata e' pari a 1,3 mg/m^2 dell'area di superficie corporea da somministrare due volte la settimana perdue settimane (nei giorni 1, 4, 8, e 11), seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periododi 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive devono trascorrere almeno 72 ore.Ai pazienti con risposta completa confermata, si raccomanda la somministrazione di altri 2 cicli. Ai pazienti che rispondono al trattamentoma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda di somministrare un totale di 8 cicli. Al momento, i dati relativi al ritrattamento sono limitati. >>Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e la sua ripetizione. La terapia deve essere sospesa all'insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 odi qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato. Una volta risolti i sintomi della tossicita', il trattamento puo' essere ripreso a un dosaggio inferiore del25% (1,3 mg/m^2 ridotti a 1,0 mg/m^2; 1,0 mg/m^2 ridotti a 0,7 mg/m^2). Nel caso in cui i sintomi della tossicita' non si siano risolti, onell'eventualita' in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, a meno che ibenefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi. I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati solodopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. >>Modifiche delle dosi raccomandate in caso si neuropatia correlata al medicinale. Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza dolore o perdita della funzionalita': nessun intervento. Grado 1 con dolore o Grado 2 (interferenza con la funzionalita' ma non con lo svolgimento delle attivita' quotidiane): riduzione a 1,0 mg/m^2. Grado 2 con dolore o Grado 3 (interferenza con lo svolgimento delle attivita' quotidiane): sospensione del trattamento fino alla risoluzione della sintomatologia. Una volta eliminata la tossicita', riprendere la somministrazione riducendo la dose a 0,7 mg/m^2 e modificando lo schema terpeuticoad una somministrazione settimanale. Grado 4 (neuropatia sensoriale disabilitante o neuropatia motoria che mette in pericolo la vita o cheporta a paralisi) e/o grave neuropatia autonomica: interruzione del trattamento. La soluzione ricostituita e' somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). L'esperienza nei bambini e adolescenti e' limitata; conseguentemente il prodotto non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Non esistono evidenze cliniche che suggeriscanola necessita' di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. La farmacocinetica del prodotto non subisce alterazioni in pazienti concompromissione della funzionalita' renale (CrCL (Clcr) > 20 mL/min/1.73 m^2); percio' non sono necessari aggiustamenti di dose in questi pazienti. Non e' noto se la farmacocinetica venga alterata in pazienti con compromissione della funzionalita' renale di grado severo (CrCL < 20 mL/min/1.73 m^2 non in dialisi). Poiche' la dialisi potrebbe ridurrele concentrazioni del farmaco, il farmaco dovrebbe essere somministrato dopo la seduta dialitica. Il medicinale non e' stato sperimentato in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. La compromissione significativa della funzionalita' epatica puo' avere un impatto sull'eliminazione di bortezomib e aumentare la probabilita' di interazioni trafarmaci. I pazienti con funzionalita' epatica compromessa devono essere trattati con estrema cautela e deve essere presa in considerazionela possibilita' di una riduzione della dose. D'. Viene somministrato come iniezione endovenosa in bolo da 3-5 secondi inassociazione con melfalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento da 6 settimane come indicato in tabella 2. Nei cicli 1-4e' somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nei cicli 5-9 e' somministrato una volta alla settimana (giorni 1,8,22 e 29). >>Variazione di dose e ripresa del trattamento somministrato in associazione con melfalan e prednisone. Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia: la conta piastrinica deve essere >=70 x 10^9 /L ela conta assoluta dei neutrofili () >= 1.0 x 10^9 /L; le tossicita' non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale. >>Variazioni di dose durante i cicli successivi. Tossititaì ematologiche durante il ciclo. In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente: valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo. In caso di conta piastrinica <=30 ´ 10^9 /L o di <=0.75 x 10^9 /L nel giorno di somministrazione (diverso dal giorno 1): sospendere la somministrazione. Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi in un ciclo (>= 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o >= 2 dosi durante il trattamento monosettimanale): ridurre diun livello la dose (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). Tossicita' non ematologiche di Grado >= 3: sospendere la somministrazione fino alla riduzione dei sintomi di tossicita' al Grado 1 o al basale. Quindi e' possibile riprendere il trattamento alla dose ridotta di un livello (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlatesl farmaco, sospendere e/o modificare la dose.
Eccipienti Mannitolo E 421 ed azoto.ì ematologiche durante il ciclo. In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente: valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo. In caso di conta piastrinica <=30 ´ 10^9 /L o di <=0.75 x 10^9 /L nel giorno di somministrazione (diverso dal giorno 1): sospendere la somministrazione. Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi in un ciclo (>= 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o >= 2 dosi durante il trattamento monosettimanale): ridurre diun livello la dose (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). Tossicita' non ematologiche di Grado >= 3: sospendere la somministrazione fino alla riduzione dei sintomi di tossicita' al Grado 1 o al basale. Quindi e' possibile riprendere il trattamento alla dose ridotta di un livello (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlatesl farmaco, sospendere e/o modificare la dose.
Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La soluzionericostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, e' responsabilita' dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilita' chimico-fisica della soluzione ricostituita e' stata dimostrata per 8 ore a 25 gradi C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento. Sono statisegnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Il trattamento e' molto spesso associato a effetti tossici ematologici. La trombocitopenia transitoria, rappresenta l'effetto tossico ematologico piu' comune. La contapiastrinica ha raggiunto i livelli piu' bassi al giorno 11 di ogni ciclo. Non vi e' stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nellafase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine e' stato pari a circa il 40% del valore basale. Inpazienti con mieloma avanzato la severita' della trombocitopenia eracorrelata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valoripiastrinici al basale < 75.000/ml, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica <= 25.000/ml durante lo studio, incluso un 14%di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/ml; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/ml, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica <= 25x10^9 /l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose. Sospendere la terapia quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ml e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell'evento. Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in casodi trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Il trattamento e' molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali puo' essere necessarioun aggiustamento della dose e dello schema terapeutico. La neuropatiae' stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica e' stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado >= 2 nello studio di Fase in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, e' possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioniavverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Inpazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. Il trattamento e' comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con il farmaco, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti e' stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodidi sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non e' stata correlatain acuto all'infusione in bolo. Il meccanismo di questo evento e' sconosciuto, benche' una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo' essere correlata a bortezomib oppure e' possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. L'ipotensione ortostatica/posturale puo' essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione dieiezione ventricolare sinistra e' stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattorepredisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (), neipazienti in trattamento. Alcuni di questi episodi sono stati fatali.Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l'eventuale necessita' di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m^2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non e' quindi raccomandato. Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienticon compromissione della funzionalita' epatica devono essere trattaticon estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilita' di una riduzione della dose. Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib. Poiche' bortezomib e' una sostanza citotossica ed e' quindi in grado didistruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e' possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. Non essendo noto l'impatto dell'inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattieda accumulo di proteine quali l'amiloidosi, si raccomanda cautela intali pazienti. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib epotenti inibitori del 3A4 devono essere attentamente monitorati. Prestare particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del 3A4 o del 2C19. In pazienti in trattamentocon ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalita' epatica e devono essere trattati con cautela. Potenziali reazionicorrelate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate noncomunemente. E' necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Studi in vitro indicano che bortezomib e' un debole inibitore degli isoenzimi () 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell'isoenzima 2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attivita' metabolizzante nonincida sulla disponibilita' complessiva di bortezomib. Uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del 3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032-1,772)] dell' di bortezomib.Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del 3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati. In uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del 2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si e' evidenziato un significativoeffetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del 2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati. In assenza di studi clinici di interazione per valutare l'effetto degli induttori del 3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del 3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati. Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l'attivita' di melfalan-prednisonesul farmaco, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell' media di bortezomib. Questo non e' stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, e' stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali durante il trattamento, possono richiedere un attento monitoraggiodella glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Molto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Contro Indicazioni Ipersensibilita' verso bortezomib, boro o uno qualsiasi degli eccipienti. Funzionalita' epatica gravemente compromessa. Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.ì ematologiche durante il ciclo. In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente: valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo. In caso di conta piastrinica <=30 ´ 10^9 /L o di <=0.75 x 10^9 /L nel giorno di somministrazione (diverso dal giorno 1): sospendere la somministrazione. Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi in un ciclo (>= 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o >= 2 dosi durante il trattamento monosettimanale): ridurre diun livello la dose (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). Tossicita' non ematologiche di Grado >= 3: sospendere la somministrazione fino alla riduzione dei sintomi di tossicita' al Grado 1 o al basale. Quindi e' possibile riprendere il trattamento alla dose ridotta di un livello (da 1.3 mg/m^2 a 1 mg/m^2, o da 1 mg/m^2 a 0.7 mg/m^2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlatesl farmaco, sospendere e/o modificare la dose.
Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La soluzionericostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, e' responsabilita' dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilita' chimico-fisica della soluzione ricostituita e' stata dimostrata per 8 ore a 25 gradi C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento. Sono statisegnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Il trattamento e' molto spesso associato a effetti tossici ematologici. La trombocitopenia transitoria, rappresenta l'effetto tossico ematologico piu' comune. La contapiastrinica ha raggiunto i livelli piu' bassi al giorno 11 di ogni ciclo. Non vi e' stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nellafase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine e' stato pari a circa il 40% del valore basale. Inpazienti con mieloma avanzato la severita' della trombocitopenia eracorrelata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valoripiastrinici al basale < 75.000/ml, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica <= 25.000/ml durante lo studio, incluso un 14%di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/ml; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/ml, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica <= 25x10^9 /l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose. Sospendere la terapia quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ml e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell'evento. Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in casodi trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Il trattamento e' molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali puo' essere necessarioun aggiustamento della dose e dello schema terapeutico. La neuropatiae' stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica e' stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado >= 2 nello studio di Fase in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, e' possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioniavverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Inpazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. Il trattamento e' comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con il farmaco, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti e' stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodidi sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non e' stata correlatain acuto all'infusione in bolo. Il meccanismo di questo evento e' sconosciuto, benche' una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo' essere correlata a bortezomib oppure e' possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. L'ipotensione ortostatica/posturale puo' essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione dieiezione ventricolare sinistra e' stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattorepredisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (), neipazienti in trattamento. Alcuni di questi episodi sono stati fatali.Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l'eventuale necessita' di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m^2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non e' quindi raccomandato. Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienticon compromissione della funzionalita' epatica devono essere trattaticon estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilita' di una riduzione della dose. Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib. Poiche' bortezomib e' una sostanza citotossica ed e' quindi in grado didistruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e' possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. Non essendo noto l'impatto dell'inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattieda accumulo di proteine quali l'amiloidosi, si raccomanda cautela intali pazienti. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib epotenti inibitori del 3A4 devono essere attentamente monitorati. Prestare particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del 3A4 o del 2C19. In pazienti in trattamentocon ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalita' epatica e devono essere trattati con cautela. Potenziali reazionicorrelate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate noncomunemente. E' necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Studi in vitro indicano che bortezomib e' un debole inibitore degli isoenzimi () 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell'isoenzima 2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attivita' metabolizzante nonincida sulla disponibilita' complessiva di bortezomib. Uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del 3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032-1,772)] dell' di bortezomib.Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del 3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati. In uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del 2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si e' evidenziato un significativoeffetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del 2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati. In assenza di studi clinici di interazione per valutare l'effetto degli induttori del 3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del 3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati. Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l'attivita' di melfalan-prednisonesul farmaco, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell' media di bortezomib. Questo non e' stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, e' stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali durante il trattamento, possono richiedere un attento monitoraggiodella glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Molto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Avvertenze   ìGli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento. Sono statisegnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Il trattamento e' molto spesso associato a effetti tossici ematologici. La trombocitopenia transitoria, rappresenta l'effetto tossico ematologico piu' comune. La contapiastrinica ha raggiunto i livelli piu' bassi al giorno 11 di ogni ciclo. Non vi e' stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nellafase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine e' stato pari a circa il 40% del valore basale. Inpazienti con mieloma avanzato la severita' della trombocitopenia eracorrelata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valoripiastrinici al basale < 75.000/ml, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica <= 25.000/ml durante lo studio, incluso un 14%di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/ml; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/ml, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica <= 25x10^9 /l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose. Sospendere la terapia quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ml e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell'evento. Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in casodi trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Il trattamento e' molto spesso associato all'insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali puo' essere necessarioun aggiustamento della dose e dello schema terapeutico. La neuropatiae' stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica e' stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado >= 2 nello studio di Fase in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, e' possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all'insorgenza di alcune reazioniavverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Inpazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. Il trattamento e' comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con il farmaco, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti e' stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodidi sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non e' stata correlatain acuto all'infusione in bolo. Il meccanismo di questo evento e' sconosciuto, benche' una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo' essere correlata a bortezomib oppure e' possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. L'ipotensione ortostatica/posturale puo' essere trattata con l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. L'insorgenza acuta o l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione dieiezione ventricolare sinistra e' stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattorepredisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (), neipazienti in trattamento. Alcuni di questi episodi sono stati fatali.Si raccomanda l'esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l'eventuale necessita' di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m^2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non e' quindi raccomandato. Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienticon compromissione della funzionalita' epatica devono essere trattaticon estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilita' di una riduzione della dose. Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib. Poiche' bortezomib e' una sostanza citotossica ed e' quindi in grado didistruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e' possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. Non essendo noto l'impatto dell'inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattieda accumulo di proteine quali l'amiloidosi, si raccomanda cautela intali pazienti. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib epotenti inibitori del 3A4 devono essere attentamente monitorati. Prestare particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del 3A4 o del 2C19. In pazienti in trattamentocon ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalita' epatica e devono essere trattati con cautela. Potenziali reazionicorrelate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate noncomunemente. E' necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Studi in vitro indicano che bortezomib e' un debole inibitore degli isoenzimi () 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell'isoenzima 2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attivita' metabolizzante nonincida sulla disponibilita' complessiva di bortezomib. Uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del 3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032-1,772)] dell' di bortezomib.Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del 3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati. In uno studo clinico di interazione per verificare l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del 2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si e' evidenziato un significativoeffetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del 2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati. In assenza di studi clinici di interazione per valutare l'effetto degli induttori del 3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del 3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati. Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l'attivita' di melfalan-prednisonesul farmaco, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell' media di bortezomib. Questo non e' stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, e' stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali durante il trattamento, possono richiedere un attento monitoraggiodella glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Molto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Effetti Indesiderati   ìMolto comuni. Herpes zoster. Trombocitopenia, neutropenia,anemia. Inappetenza. Neuropatia periferica, neuropatia sensoriale perif., parestesia, cefalea. Dispnea. Vomito, diarrea, nausea, stitic. Rash. Mialgia.Affaticamento, piressia. Comuni. Polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Leucopenia, linfopenia. Disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia. Confusione, depressione, insonnia, ansia. Polineuropatia, aggr. della neuropatia periferica, dist. dell'equilibrio, disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore. Visione offuscata, dolore oculare. Vertigini. Ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale, flebite, ematoma, ipertensione. Dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. Dol. addom., stomatite, dispepsia, feci non formate, dol. al quadrante addom. sup., flatulenza, distensione addom., singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci. Edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aum. della sudorazione, cute secca, eczema. Debolezza muscolare, doloredegli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico. Compr. della funzionalita' renale, disuria. Astenia,debolezza, letargia, rigidita', malessere, sindr. simil-influenzale,edema periferico, dolore toracico, dolore, edema. Calo ponderale, incr. della conc. ematica di lattato deidrogenasi. Non comuni. Sepsi, batteriemia, polmonite pneumococcica, broncopolmonite, infez. del tratto resp. sup. ed inf., infez. associata al catetere, infez. pleurica, infez. da haemophilus, infez. da citomegalovirus, influenza, infez. da mononucleosi, varicella, infez. dal tratto urinario, gastroenterite, infez. da candida, infez. fungina, nevralgia posterpetica, candidosi orale, blefarite, infezione. Sindr. da lisi tumorale. Pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia. Ipersensibilita', ipersensibilita' immuno-complesso mediata, potenziali reazioni corr. agli immunocomplessi. Secr. inappr. dell'ormoneantidiuretico. Iperkaliemia, cachessia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipernatriemia, iponatriemia, ipoglicemia, iperuricemia, carenza di vitamina B12, aum. dell'appetito, ipomagnesemia, ipofosfatemia. Agitazione,delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell'umore, var. dello stato mentale, dist. del sonno, irritabilita', sogni anomali. Paraplegia, emorragia intracranica, emorragia subaracnoidea, convul., neuropatia motoria sensoriale, sincope, paresi, dist. dell'attenzione, iperattivita', ageusia, sonnolenza, mal di testa, disordini cognitivi, crampi muscolari, dist. dell'equilibrio ortostatico, sciatalgia, mononeuropatia, dist. della parola, irrequietezza delle gambe. Emorragia oculare, dist. della visione, secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aum. della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Sordita', tinnito, ipoacusia,alt. dell'udito. Arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggr. dell'insuff. cardiaca congestizia, insuff. cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo,tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni. Emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipert. polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, feriteemorragiche, vampate, vampate di calore. Arresto resp., ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, cong. nasale, disfonia, rinite, ipervent.,ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa. Pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragiagastroint., emorragia rettale, enterite, disfagia, dist. addominali, eruttazione, dist. della motilita' gastroint., dolore nella cavita' orale, conati di vomito, alt. dell'alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, refl. gastroesofageo, dolore gastroint., sang. gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindr. del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma. Epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia. Rash vascolare, rash eritematoso, reaz. di fotosensibilita', contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo. Spasmi musc., mioclonia musc. o sensazione di pesantezza,rigidita' musc., gonfiore articolare, rigidita' articolare, dolore alle natiche, gonfiore, dolore mandibolare. Insuff. renale acuta, insuff.renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione freq., difficolta' nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Dolore ai testicoli, disf. erettile. Mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa,nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiam. da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sens. di freddo, sens. di oppressione toracica, sens. di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica. Incr. di alanina aminotransferasi, incr. di aspartatoaminotransferasi, incr. della bilirubinemia, aum. della conc. ematicadi fosfatasi alcalina, incr. della conc. ematica di creatinina, incr.della conc. ematica di urea, incr. del gamma GT, incr. della conc. ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funz. epatica, dim. dellaconta eritrocitaria, dim. della conta leucocitaria, dim. della conc. ematica di bicarbonato, freq. cardiaca irregolare, incr. della proteinaC-reattiva, dim. ematica dei fosfati, aum. ponderale. Complicanze correlate al catetere, dolore post inf., emorragia post inf., bruciore. Rari. Rid. della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Post-marketing. Non nota. Meningoencefalite erpetica, shock settico. Angioedema.Encefalopatia, neuropatia autonomica. Herpes oftalmico. Tamponamentocardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare. Polmonite infettiva,polmonite, polmonite interstiziale, sindr. acuta da distress resp., pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insuff.respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica. Colite ischemica. Insuff. epatica.
E Non sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.

Gravidanza e Allattamento   ìNon sono disponibili dati clinici sull'impiego durante la gravidanza.Il potenziale teratogeno di bortezomib non e' stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul partoe sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione enei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione ingravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il prodotto venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia.